不安腿綜合征（RLS），又稱不寧腿綜合征，Willis-Ekbom病，是臨床常見的神經系統(tǒng)感覺運動障礙性疾病。不寧腿綜合征是一種常見、但未被充分認識的神經系統(tǒng)疾病，發(fā)病率為1%~15%。

不寧腿綜合征其主要表現(xiàn)為強烈的、幾乎不可抗拒的活動腿的欲望，大多發(fā)生在傍晚或夜間，安靜或休息時加重，活動后好轉。不寧腿綜合征嚴重影響患者的生活質量，尤其可導致失眠、抑郁和焦慮。流行病學研究表明不寧腿綜合征與神經-精神疾病、心腦血管疾病、腎臟疾病、營養(yǎng)代謝性疾病及妊娠等存在明顯的相關性。由于不寧腿綜合征的診斷主要依靠相對缺乏特異性的臨床癥狀，無明確的基因、生物學標志物及多導睡眠監(jiān)測診斷金標準，因此目前對該病的診斷率較低。

不寧腿綜合征常有家族史，一般需要口服藥物治療，輕癥患者預后良好。

不寧腿綜合征對患者的生命不會有顯著影響，但嚴重影響患者的生活質量。當前針對不寧腿綜合征的治療手段包括非藥物（按摩或溫?。┖退幬镏委?，一線藥物治療方案包括鐵替代治療，或者使用加巴噴丁或普瑞巴林，以及多巴胺激動劑如普拉克索、羅匹尼羅和羅替戈汀等。但這些干預措施只能改善患者癥狀，不能達到根治的目的。此外不寧腿綜合征病程具有不可逆性，并且在出現(xiàn)臨床癥狀前已有相應的病理學改變。

疾病分型

按病因分類

分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型。原發(fā)性不寧腿綜合征通常有家族史。研究表明大部分家族性不寧腿綜合征呈常染色體顯性遺傳，少數(shù)家系則呈常染色體隱性遺傳或者非孟德爾遺傳模式。繼發(fā)性不寧腿綜合征患者多數(shù)在40歲以后發(fā)病，與多種神經系統(tǒng)疾?。ㄈ缗两鹕?、腦卒中、多發(fā)性硬化、脊髓病變等）、鐵缺乏、妊娠或慢性腎臟疾病有關。

按起病年齡分類

可分為早發(fā)型（<45歲）和晚發(fā)型（≥45歲）。早發(fā)型不寧腿綜合征極可能是家族性，同時外周鐵缺乏更顯著。中國的一項臨床研究結果提示，早發(fā)型不寧腿綜合征患者中，有64.6%的患者伴有陽性家族史；而早發(fā)型不寧腿綜合征患者外周血清缺鐵者達75.8%。不同臨床過程的周期性緩解常見于早發(fā)型不寧腿綜合征，而在晚發(fā)型不寧腿綜合征中呈慢性進行性病程且癥狀更為嚴重。此外，晚發(fā)型不寧腿綜合征患者多存在惡化因素。

按病程分類

可分為間歇發(fā)作型和慢性持續(xù)型。最近一年內，癥狀出現(xiàn)頻率為平均每周少于2次，且一生中至少有5次不寧腿綜合征活動屬于間歇發(fā)作型；未經治療的患者出現(xiàn)癥狀的頻率平均每周2次或以上屬于慢性持續(xù)型。

病因

原發(fā)性不寧腿綜合征通常有家族史。研究表明大部分家族性不寧腿綜合征呈常染色體顯性遺傳，少數(shù)家系則呈常染色體隱性遺傳或者非孟德爾遺傳模式。中國漢族原發(fā)性不寧腿綜合征的一項研究報道中，不寧腿綜合征陽性家族史比例略低，僅1/3的不寧腿綜合征患者有一級親屬的不寧腿綜合征陽性家族史。但近期全基因組關聯(lián)分析表明，不寧腿綜合征可能存在更為復雜的基因-環(huán)境模式。

繼發(fā)性不寧腿綜合征患者多數(shù)在40歲以后發(fā)病，與多種神經系統(tǒng)疾?。ㄈ缗两鹕　⒛X卒中、多發(fā)性硬化、脊髓病變等）、鐵缺乏、妊娠或慢性腎臟疾病有關。此外，部分藥物或物質可能誘發(fā)或加重不寧腿綜合征癥狀，如尼古丁、酒精、咖啡、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗組胺藥等。

不寧腿綜合征的發(fā)病機制尚不明確。目前普遍接受的觀點包括中樞神經系統(tǒng)鐵缺乏、中樞神經系統(tǒng)多巴胺能功能紊亂和基因變異等。

中樞神經系統(tǒng)鐵缺乏或代謝障礙：鐵是多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶的輔基和多巴胺D2受體的輔助因子，參與腦內多巴胺合成、髓磷脂合成與能量生成、增加突觸密度。鐵缺乏或代謝障礙可使腦黑質神經元受損，也可影響多巴胺系統(tǒng)功能。

中樞神經系統(tǒng)多巴胺功能紊亂：多巴胺能功能障礙在不寧腿綜合征的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，如紋狀體以外區(qū)域多巴胺能D2和（或）D3神經元逐漸缺失，多巴胺受體拮抗劑如甲氧氯普胺可加重癥狀，而多巴胺D2和（或）D3受體激動劑可改善不寧腿綜合征臨床癥狀。此外，不寧腿綜合征患者的紋狀體以外區(qū)域功能磁共振、PET、尸檢資料也證實腦內多巴胺能通路改變。

遺傳學：GWAS表明易感性單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNPs）與不寧腿綜合征相關，如MEIS1與不寧腿綜合征強烈相關；MEIS1、PTPRD、BTBD9與周期性肢體運動強烈相關，且影響鐵的動態(tài)平衡。目前已發(fā)現(xiàn)MEIS1、BTBD9、MAP2K5、LBXCOR1等19個基因可能與不寧腿綜合征有關。

神經環(huán)路異常：中樞阿片系統(tǒng)異常、中樞神經系統(tǒng)下行抑制通路功能失調致脊髓神經元過度興奮、皮質-紋狀體-丘腦-皮質環(huán)路網絡功能失調、腺苷通路異常等也可能在不寧腿綜合征的病理生理機制中起重要作用。

流行病學

不寧腿綜合征可發(fā)生于任何年齡階段，發(fā)病率隨年齡增長而升高，女性患病率約為男性2倍。流行病學調查顯示，不同國家和地區(qū)成人不寧腿綜合征患病率不同。中國大陸關于不寧腿綜合征流行病學的研究相對較少：其中兩項為在上海市區(qū)流行病學調查，一項為上海市盧灣區(qū)五里橋街道進行的流行病學研究，表明>50歲人群中的不寧腿綜合征患病率為0.69%；另一項為上海市金山區(qū)山陽鎮(zhèn)兩社區(qū)內進行的流行病學調查，結果顯示成年人不寧腿綜合征人群患病率為1.4%，且女性患病率約為男性患病率的2倍。另一項在青島市王臺鎮(zhèn)進行的以社區(qū)為基礎的研究表明，>18歲人群的不寧腿綜合征患病率為7.2%。

不寧腿綜合征不會直接導致死亡，但會嚴重影響患者生活質量。部分患者的癥狀可能會在數(shù)年內減輕或消失，而部分患者的癥狀可能會持續(xù)終身。通過治療，如使用多巴胺受體激動劑、抗癲癇藥、鐵補充劑等，患者可以獲得不同程度的癥狀緩解。

癥狀

不寧腿綜合征患者有一種急迫的強烈的想要運動的沖動，他們常常這樣描述“不知道把雙腿放在哪兒好”。除此之外，還有幾個特點，安靜休息時明顯、活動后短暫緩解，白天輕，夜間重，從而導致過度活動和睡眠障礙，嚴重者甚至不得不靠安眠藥入睡。而活動下肢后可短暫緩解，于是反復休息（發(fā)作）—活動（緩解）。所以患者會出現(xiàn)疲勞、記憶力減退、精力不足、情緒低落、血壓波動，更加影響工作和生活。

不安腿綜合征的典型臨床表現(xiàn)為強烈、迫切想要移動肢體的沖動/欲望，夜間睡眠或安靜時出現(xiàn)或加重，患者對肢體深處不適感描述各異，如蟻爬感、蠕動感、灼燒感、觸電感、憋脹感、酸困感、牽拉感、緊箍感、撕裂感、甚至疼痛。這種不適感尤以小腿顯著，也可累及大腿及身體其他部位，如上肢、頭部、腹部，且通常呈對稱性。患者需要不停地活動下肢或下床行走，一旦恢復休息狀態(tài)會再次出現(xiàn)上述不適感。其臨床癥狀具有特征性晝夜變化規(guī)律，腿部不適感多出現(xiàn)在傍晚或夜間，發(fā)作高峰為午夜與凌晨之間，白天癥狀相對輕微。此外，患者也常伴隨其他臨床特征，如60%~90%的不寧腿綜合征患者存在睡眠紊亂，包括入睡困難、睡眠維持困難、睡眠期或清醒期周期性肢體運動，常導致日間疲勞、困倦、抑郁及焦慮。此外，在兒童和成人不寧腿綜合征患者中注意缺陷多動障礙（ADHD）患病率增加。

就醫(yī)

在安靜狀態(tài)下或睡眠中出現(xiàn)下肢感覺異常，或夜間頻繁活動下肢影響睡眠時，應及時就診。

就診科室

神經內科。

診斷流程/診斷依據

診斷需同時滿足A~C：A.有迫切需要活動腿部的欲望，通常伴腿部不適感或認為是由于腿部不適感所致，同時符合以下癥狀：①癥狀在休息或不活動狀態(tài)下出現(xiàn)或加重，如躺著或坐著；②運動可使癥狀部分或完全緩解，如行走或伸展腿部，至少活動時癥狀緩解；③癥狀全部或主要發(fā)生在傍晚或夜間。B.上述癥狀不能由其他疾病或行為問題解釋（如腿抽筋、姿勢不適、肌痛、靜脈曲張、下肢水腫、關節(jié)炎或習慣性踮腳）。C.上述癥狀導致患者憂慮、苦惱、睡眠紊亂，或心理、軀體、社會、職業(yè)、教育、行為及其他重要功能障礙。

補充說明：

（1）有時沒有腿部不適感也存在活動腿的沖動。除腿部有時也會累及手臂及身體其他部位；（2）對于兒童，問診時需要考慮到兒童的特殊表達用語，以及詢問是否存在需要家人按摩肢體方可入睡的現(xiàn)象；（3）對于存在認知障礙的老年患者，需要考慮可能存在摩擦肢體的行為征象，如摩擦、按摩、揉捏腿部；過度的活動如踱步、坐立不安、抖動腿部、踢腿、在床上輾轉反側等，則有助于不寧腿綜合征的診斷；（4）當癥狀較嚴重時，活動可能不能明顯緩解不寧腿綜合征癥狀，但問診提示既往出現(xiàn)過通過活動可緩解的情況；（5）由于不寧腿綜合征癥狀嚴重、治療干預引起癥狀惡化，此時在傍晚/夜間惡化可能并不明顯，但問診提示既往出現(xiàn)過傍晚/夜間加重的現(xiàn)象；（6）多導睡眠監(jiān)測（PSG）發(fā)現(xiàn)睡眠中周期性肢體運動（PLMS）指數(shù)增高，多巴胺制劑有效，不寧腿綜合征陽性家族史，缺少顯著日間思睡。

相關檢查

實驗室檢查

主要用于排除繼發(fā)性因素。血常規(guī)、血清鐵蛋白、總鐵結合度、轉鐵蛋白飽和度等貧血相關檢查，有助于了解鐵利用情況、排除缺鐵性貧血繼發(fā)的不寧腿綜合征。血尿素氮、肌酐等腎功能檢測排除慢性腎衰竭或尿毒癥繼發(fā)的不寧腿綜合征。血糖、糖化血紅蛋白檢查，排除糖尿病繼發(fā)的不寧腿綜合征；對于陽性家族史患者可以進行相關基因學篩查。

多導睡眠監(jiān)測（PSG）

PSG能客觀顯示不寧腿綜合征患者的睡眠紊亂，如睡眠潛伏期延長、覺醒指數(shù)升高等睡眠結構改變和辨別是否伴有睡眠中周期性肢體運動（PLMS）。70%~80%的成年不寧腿綜合征患者單夜PSG監(jiān)測顯示周期性肢體運動指數(shù)（PLMI）≥5次/h，可作為支持不寧腿綜合征診斷的證據。多夜監(jiān)測PLMI的陽性率可達90%以上。

制動試驗（SIT）

SIT可用于評估清醒期周期性肢體運動（PLMW）和相關感覺癥狀。即在就寢前1h，受試者在清醒狀態(tài)下舒適地坐在床上，雙下肢伸展，與身體呈135°角，使用無呼吸導聯(lián)的PSG，如監(jiān)測期間清醒期周期性肢體運動指數(shù)（PLMWI）≥40次/h，則支持不寧腿綜合征的診斷。

下肢神經電生理及血管超聲檢查

有助于排除脊髓、周圍神經病變、下肢血管病變繼發(fā)的不寧腿綜合征。

其他

黑質超聲及相關影像學［如基于體素的形態(tài)學分析（VBM）、彌散張量成像（DTI）、研究腦功能改變的功能磁共振成像（fMRI）、鐵敏感MRI、腦代謝改變的單光子發(fā)射計算機化斷層顯像（SPECT）、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET）等］也具有一定的診斷參考價值。

鑒別診斷

一些非不寧腿綜合征患者也存在靜息狀態(tài)時移動雙腿的強烈欲望，因此將不寧腿綜合征與其他可能具有不寧腿綜合征特征的疾病進行鑒別至關重要。

夜間腿痙攣：單側、不自主肌肉痛性收縮，可出現(xiàn)短暫的肌肉痙攣，與不寧腿綜合征不同的是通過簡單的足背屈或伸展，癥狀可有效緩解（至少是暫時的）。

位置性腿部不適：在局部小區(qū)域內會自覺疼痛，可能由久坐所致，且缺乏晝夜節(jié)律，改變位置后癥狀緩解

靜坐不能：常與抗精神病藥物的使用相關；渴望活動不一定與腿部不適相關；癥狀無夜間加重現(xiàn)象；活動后并不能緩解或消失。

外周神經系統(tǒng)病變：多由創(chuàng)傷、神經壓迫、營養(yǎng)失調、感染、代謝、炎癥、中毒或其他引起。通常引起感覺障礙；無晝夜規(guī)律性；活動后癥狀不能緩解。

外周血管病變:主要由于動脈粥樣硬化所致；活動后痙攣性疼痛加重，可出現(xiàn)間歇性跛行，休息時改善；癥狀無晝夜規(guī)律性。

治療

一般治療

在進行不寧腿綜合征的治療前需首先評估可能加重不寧腿綜合征癥狀的潛在因素，盡可能消除或減少這些繼發(fā)性因素的影響。

（一）建議避免使用可能誘發(fā)不寧腿綜合征的藥物（1）多巴胺受體拮抗劑：酚妥拉明、硝酸甘油、硝普鈉、甲氧氯普胺及抗精神病藥物；（2）抗抑郁藥：三環(huán)類抗抑郁藥、5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素及5-羥色胺再攝取抑制劑等；（3）抗組胺藥：苯海拉明等；（4）鈣離子通道阻滯劑：硝苯地平、氨氯地平等。

（二）推薦保持良好睡眠衛(wèi)生習慣：培養(yǎng)健康的睡眠習慣，如腿部不適減輕一段時間后嘗試每天在同一時間入睡，睡前洗澡或進行簡單的活動可能有效，盡可能避免睡眠剝奪，避免或減少咖啡因、茶、能量飲料、尼古丁、酒精等攝入。

藥物治療

鐵劑

外周鐵缺乏會進一步加重部分個體腦內某些區(qū)域的缺鐵。相比其他治療不寧腿綜合征的藥物，鐵劑更可能改善不寧腿綜合征腦內缺鐵的病理生理狀態(tài)。常用的口服補鐵劑有：琥珀酸亞鐵、硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵和多糖鐵復合物等。靜脈鐵劑包括葡萄糖酸鈉鐵、蔗糖鐵、羧基麥芽糖鐵、低分子右旋糖酐鐵、異麥芽糖酐鐵1000和超順磁納米氧化鐵等。最常見的不良反應是惡心和便秘。

多巴胺受體激動劑

（1）普拉克索是一種D1、D2、D3受體激動劑，對D3受體的親和力較高。普拉克索是迄今唯一在中國獲批不寧腿綜合征適應證的藥物，可降低PLMI，改善主觀睡眠質量、生活質量及情緒障礙。常見的不良反應主要為癥狀惡化、思睡、疲勞、頭昏和失眠。除癥狀惡化外，其余不良反應多發(fā)生在用藥后1個月內；（2）羅匹尼羅：羅匹尼羅是一種D2、D3受體激動劑，對D3受體的親和力較高。羅匹尼羅可減輕中重度不寧腿綜合征患者的臨床癥狀和睡眠質量。該藥常見的不良反應包含頭昏、頭痛、疲勞、眩暈和嘔吐，多在用藥后1個月內出現(xiàn)。

多巴胺能制劑

復方左旋多巴制劑（左旋多巴-卡比多巴、多巴絲肼）：左旋多巴是最早用于不寧腿綜合征治療的多巴胺能藥物。100~200mg可有效減輕不寧腿綜合征的癥狀，降低PLMI，但對健康相關生活質量的改善并不顯著。癥狀惡化是左旋多巴長期治療的主要不良反應，持續(xù)用藥6個月癥狀惡化的發(fā)生率高達40%~60%，考慮到其潛在惡化風險，不推薦左旋多巴作為慢性持續(xù)型不寧腿綜合征患者的首選治療。

α2δ鈣通道配體

α2δ鈣通道配體如加巴噴丁-恩那卡比、加巴噴丁、普瑞巴林均為多巴胺能療法的替代治療藥物。與多巴胺能藥物相比，其優(yōu)勢在于不存在與多巴胺受體激動劑類似的不良反應，且癥狀惡化風險相對低，但目前這些藥物尚未在中國獲批用于不寧腿綜合征的治療。

阿片類受體激動劑

臨床醫(yī)師基于臨床經驗將阿片受體激動劑用作不寧腿綜合征的替代治療。目前有長效羥考酮-納洛酮緩釋劑、羥考酮可有效改善不寧腿綜合征癥狀的相關研究?？傮w來講，阿片類藥物的耐受性好，出現(xiàn)惡化的可能性小。主要的不良反應為潛在的濫用風險，誘發(fā)或加重睡眠呼吸暫停、抑制心血管系統(tǒng)。當其他治療方法無效時，建議使用阿片類藥物。

其他藥物

目前尚無足夠的證據支持苯二氮類或非苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥、可樂定、二氧化硒、A型肉毒毒素、奧卡西平、卡馬西平、丙戊酸、左乙拉西坦和氯硝西泮等用于不寧腿綜合征的治療。

手術治療

該病一般不需要手術治療。

物理治療

建議在每晚腿部不適癥狀發(fā)生前穿戴使用氣動壓縮裝置。該療法改善不寧腿綜合征患者的臨床癥狀、睡眠質量及健康相關生活質量；近紅外光照療法也可有效改善不寧腿綜合征嚴重程度；此外，建議臨床可使用重復經顱磁刺激、重復經顱電刺激、振動墊等，上述治療可不同程度降低PLMS、改善夜間睡眠質量和緩解情緒障礙等。

中醫(yī)治療

建議使用針灸療法改善不寧腿綜合征癥狀及睡眠質量，取穴主要為合谷、太沖、足三里、三陰交、陽陵泉等位置。

其他治療

適當體育鍛煉可改善原發(fā)性不寧腿綜合征腿部不適癥狀，尤其是漸進式有氧運動訓練。

預后

部分患者在數(shù)年內癥狀可以減輕或消失，多數(shù)患者癥狀會持續(xù)終身，但通過治療可以獲得緩解。

輕癥患者預后良好。不寧腿綜合征對患者的生命不會有顯著影響，但嚴重影響患者的生活質量。目前干預措施只能改善患者癥狀，不能達到根治的目的。此外不寧腿綜合征病程具有不可逆性，并且在出現(xiàn)臨床癥狀前已有相應的病理學改變。

在治療過程中可出現(xiàn)相關并發(fā)癥：1.癥狀惡化：癥狀惡化是不寧腿綜合征嚴重的并發(fā)癥之一，其主要特征是癥狀嚴重程度增加，可在一天中更早的時間出現(xiàn)。癥狀惡化最常見的危險因素包括：鐵缺乏、高劑量多巴胺能制劑治療，尤其是半衰期較短的藥物（癥狀惡化出現(xiàn)程度：左旋多巴>速釋多巴胺受體激動劑>緩釋多巴胺受體激動劑）、起病時癥狀的嚴重程度（即治療前癥狀更為頻繁和嚴重）、長期接受不寧腿綜合征藥物治療、高齡和較少咨詢專業(yè)醫(yī)生。2.沖動控制障礙（ICDs）：ICDs主要發(fā)生在接受多巴胺能制劑治療的不寧腿綜合征患者中，發(fā)生率為6%~17%，大部分研究認為隨藥物劑量增加ICDs的發(fā)生率增加，女性發(fā)生率高于男性。臨床可表現(xiàn)為強迫性賭博、性欲增強、強迫購物、貪食、刻板樣動作等表現(xiàn)。若出現(xiàn)臨床顯著的ICDs，建議停藥、降低劑量、換用或添加非多巴胺能藥物治療。

預防及日常護理

日常行為調整可以預防并改善不安腿綜合征：

休息或無聊時做一些提神醒腦的活動，如操作電腦或做填字游戲。

避免加重癥狀的因素，包括考慮停用可能誘發(fā)癥狀的藥物：抗抑郁藥、神經阻滯劑、多巴胺阻滯性止吐藥（如甲氧氯普胺）和鎮(zhèn)靜性抗組胺藥（包括非處方藥）都可能誘發(fā)不寧腿綜合征或加重原有癥狀。

定期適度運動。

嘗試戒掉咖啡因和酒精。

緩解癥狀方法：散步、騎車、浸泡患肢和腿部按摩，包括充氣加壓裝置使用。

終末期腎病患者每日短時血液透析。

避免加重癥狀的因素：改善睡眠，睡眠不足–睡眠剝奪會使很多患者的不寧腿綜合征癥狀加重，因此應告知患者睡眠衛(wèi)生的基本原則。還需評估并治療睡眠中斷和睡眠質量差的其他原因，包括合并的睡眠障礙，如阻塞性睡眠呼吸暫停。

發(fā)展史

1945年的一天夜里，瑞典神經科醫(yī)生埃克波姆（Ekbom）終于完成了關于不寧腿綜合征的開創(chuàng)性長篇論文，后來發(fā)表在斯堪的納維亞醫(yī)學雜志（Acta Medica Scandinavica）單獨的增補卷中。在這篇長文和后來發(fā)表的論文中，Ekbom相當全面地描述了這種未知疾病多樣化的臨床表現(xiàn)，包括各種癥狀和不適感覺。

由于Willis最早描述了不寧腿現(xiàn)象，Ekbom全面描述該病多樣化的臨床癥狀并為其命名，因此本病也被稱為威利斯-?？瞬罚╓illis-Ekbom）病。

研究進展

繼發(fā)性不寧腿綜合征與鐵缺乏有關，如妊娠、終末期腎病。該病發(fā)病機制主要存在3種觀點：多巴胺系統(tǒng)異常、鐵缺乏和感覺系統(tǒng)異常。雖然文獻報道原發(fā)性睡眠障礙、帕金森病、周圍神經病、類風濕性關節(jié)炎、代謝紊亂等可能與不寧腿綜合征有關，但它們之間是否存在病理生理關系目前仍未確定。