1902年，揚州一所官立中學——儀董學堂創(chuàng)立，堂址東關街。

1906年，學堂改名為兩淮中學堂。

1927年6月，江蘇省立第八中學校和江蘇省立第五師范學校合并，成立江蘇省立揚州中學，學校分設一院、二院，一院在大汪邊（高中部），二院在府署（初中部），鄉(xiāng)村師范科在高郵市界首鎮(zhèn)，另有實驗小學4所。

1927年8月，江蘇省試行大學區(qū)制，學校改隸大學，改名為第四中山大學區(qū)立揚州中學。

1928年2月，第四中山大學改稱江蘇大學，學校隨之改名為江蘇大學區(qū)立揚州中學。

1928年6月，江蘇大學改稱中央大學，學校改稱中央大學區(qū)立揚州中學。

1929年9月，大學區(qū)制度廢止，學校復名江蘇省立揚州中學；至此，學校分高中部、初中部和鄉(xiāng)村師范科，高中部除設立普通科和師范科外，又陸續(xù)添設土木工程科，機電工程科；且與上海同濟大學合辦德文班；又創(chuàng)建女子生活部；還附設高、初中預備班和德風中學。

1937年，日軍侵華戰(zhàn)爭爆發(fā)，揚州淪陷，學校師生星散四方。

1938年，部分師生遷至泰州復校，稱江蘇省立揚州中學（泰校），校址在明德中學舊址；部分師生遷至上海復校稱江蘇省立揚州中學（滬校），校址南京東路慈淑大樓；部分師生遷至四川，成立國立四川臨時中學，校址合川，后曾改名國立四川中學、國立第二中學。同年，江蘇省立揚州中學（泰校）一部分遷至農(nóng)村，校址小紀；另有一部分遷至上海，校址新市場、高乃依路等處。

1939年，遷至農(nóng)村的泰校部分改名為江蘇省立揚州中學蘇北分校；遷至上海的泰校部分成為江蘇省立揚州中學本部；江蘇省立揚州中學（滬校）成為江蘇省立揚州中學第二分院。

1940年，留在揚州的部分師生入羊巷，恢復江蘇省立揚州中學，后改稱蘇北公立揚州中學。

1942年，江蘇省立揚州中學本部被迫改名為樹人補習社，江蘇省立揚州中學第二分院被迫改名為慈淑補習館。

1943年，江蘇省立揚州中學蘇北分校更名為江蘇省立揚州中學，遷址坂掄、孫莊，后再遷塘頭。

1945年9月，抗戰(zhàn)勝利后，江蘇省立揚州中學遷回揚州，蘇北公立揚州中學并入，校址羊巷。

1946年，學校遷回大汪邊原址，舊府署原址未能收回。

1949年5月，學校更名為蘇皖邊區(qū)二分區(qū)區(qū)立揚州中學；同月，學校再次更名為蘇北揚州行政區(qū)區(qū)立揚州中學。

1951年1月，改名為蘇北揚州中學。

1951年3月，揚州市中學（原縣中）并入，工商科劃出。

1952年，職業(yè)專科全部劃出。

1953年9月，更名為江蘇省揚州中學。

2006年，與富力地產(chǎn)集團聯(lián)合創(chuàng)辦江蘇省揚州中學西區(qū)校（民辦學校）。

2011年6月，該校2010級3班由教育部授牌命名為“吳大觀班”。

2012年10月20日，舉行建校110周年校慶慶祝大會。

2013年，江蘇省揚州中學西區(qū)校停止招生。